Metildopa

PERFIL FARMACOLÓGICO DE METILDOPA

GRUPO: Agonistas centrales alfa 2

Estructura Química:



FARMACOCINÉTICA

Vía de Administración: Oral

Biodisponibilidad
Absorción incompleta y variable, con una biodisponibilidad oral del 25%,

Unión a Proteínas
unión a proteínas de un 15%,

Volumen de distribución (L/Kg)

Metabolismo

Metabolismo hepático, excreción urinaria.


Eliminación

Hepática y renal. Se excreta en la orina como conjugado sulfato (50 a 70%) y como medicamento original (25%). El resto son metabolitos como la metildopamina y metilnoradrenalina.

Tiempo de vida media
vida media de 1.38 h.

FARAMACODINAMIA

Mecanismo de acción

La metildopa actúa en el SNC para disminuir la presión arterial sistémica. Ofrece un sustrato alternativo a la dopa y en el organismo (tejido encefálico) se convierte alfametilnorepinefrina por la enzima dopadescarboxilasa, que reemplaza al neurotransmisor normal, noradrenalina, en los sitios de almacenamiento. El alfametilnorepinefrina disminuye la presión arterial por medio de la activación de los receptores alfa 2-adrenérgicos (centro vasomotor hipotalámico y tallo encefálico) para atenuar la salida de señales adrenérgicas vasoconstrictoras hacia el sistema nervioso simpático periférico. Los individuos con insuficiencia renal son más sensibles a los efectos hipotensores de la metildopa.

Efecto y aplicación clínica
Antihipertensivo de acción central.

Dosis
Adultos, via intravenosa o via oral, 250-500 mg dos o tres veces al día (20-40 mg/kg/día).


SEGURIDAD

Reacciones Adversas al Medicamento


Frecuentes
Hinchazón de los pies o la parte baja de las piernas

Infrecuentes

Cansancio o debilidad continuos después de haber tomado este medicamento por varias Semanas; orina oscura o color ámbar; fiebre, escalofríos, respiración difícil y latidos rápidos; sensación general de molestia, enfermedad o debilidad; dolor de las articulaciones; heces pálidas; diarrea o retortijones del estómago (muy fuertes o continuos); dolor de estómago (muy fuerte) con náuseas y vómitos; salpullido o comezón; ojos o piel amarillos

Menos comunes son la disminución de la capacidad sexual o del interés en el sexo; mareos o vahídos, especialmente al levantarse de una posición recostada o sentada; náuseas o vómitos; adormecimiento, cosquilleo, dolor o debilidad en las manos o los pies; latidos lentos; nariz tapada; hinchazón de los senos o producción inusual de leche



CONVENIENCIA

Contraindicaciones

Contraindicado en las hepatopatías (hepatitis y cirrosis) y en el feocromocitoma. Se ha reportado respuesta vasopresora paradójica con la metildopa intravenosa

Interacciones

Reduce la CAM de los anestésicos volátiles fluorados; produce pruebas falsas positivas en el feocromocitoma; produce respuesta hipertensiva paradójica con la coadministración de propranolol ( por bloqueo beta-2, componente vasodilatador del alfa-metilnorepinefrina). Puede provocar demencia en pacientes que están tomando haloperidol. La terapia prolongada con metildopa da Coombs positivo, anemia hemolítica autoinmune y alteración en las pruebas de funcionamiento hepático.

Aumenta los efectos hipotensores de la anestesia general; la utilización concomitante con IMAO pueden causar hiperexcitabilidad y aumento de la tensión arterial.
Precauciones

Forma Farmacéutica

BIBLIOGRAFÍA
Sociedad de Anestesiologia del Oeste Bonaerense
http://www.saob.org.ar/index.php?operation=view&node=229
Salud.Com
http://www.salud.com/medicamentos/metildopa_oral.asp


GRUPO: Inhibidores ECA

Estructura Química:



FARMACOCINÉTICA

Vía de Administración: Oral

Biodisponibilidad
Después de la administración oral del enalapril se observan unas concentraciones séricas máximas al cabo de 1 hora. A partir de los datos de la excreción urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en un 60% aproximadamente. La absorciòn del enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo.
Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el verdadero inhibidor de la ECA. Las concentraciones máximas de enalaprilaro se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral de enalapril.
La biodisponibilidad del enalapril y del enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal hasta llegar a una filtración glomerular 30 ml/min, momento en el que aumenta el tiempo para llegar a la concentración máxima del fármaco y las concentraciones de equilibrio ("steady state") . En presencia de esta insuficiencia renal, también se prolonga la semi-vida de eliminación
El Enalaprilato es dializable a un velocidad de 62 ml/min. Los estudios en perros indican que el enalapril casi no cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto que el enalaprilato no entra en el cerebro.
Unión a Proteínas

Volumen de distribución (L/Kg)

Metabolismo


Eliminación
La excreción del enalapril es sobre todo renal. Aproximadamente el 94% de la dosis administrada es recupera dela orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se detectan enalaprilato y enalapril, sin que se hayan observado otros metabolitos diferentes
Después de una inyección IV de una dosis única, el perfil farmacocinético del enalaprilato es poliexponencial con una prolongada fase de eliminación terminal que se corresponde con la parte del fármaco que se une a la ECA. La cantidad de fármaco unida no aumenta con la dosis, lo que indica que el punto de fijación es saturable.

Tiempo de vida media
La semi-vida de eliminación efectiva, determinada a partir de datos cinéticos después de dosis orales múltiples es de unas 11 horas. La eliminación del enalaprilaro es sobre todo renal, recuperándose más del 90% de la dosis administrada.

FARAMACODINAMIA

Mecanismo de acción
El enalaprilato i.v. o el enalapril oral, después de ser hidrolizado a enalaprilato, inhibe la enzima de conversión de la angiotensina tanto en el hombre como en los animales de experimentación. La ECA es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I a la angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. Los efectos beneficiosos del enalapril en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca se deben a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona
La inhibición de la ECA lleva consigo una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II produciendo una disminución de la respuesta vasopresora y de la secreción de aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona no es muy grande, ocasiona un pequeño aumento de los niveles plasmáticos de potasio. En los pacientes hipertensos tratados con enalapril durante 48 semanes, este aumento llevó a ser de 0.2 mEq/L. En los pacientes tratados con enalapril asociado a un diurético tiazídico, no se observó practicamente ningún cambio en los niveles de potasio
La supresión de la angiotensina II produce, por un efecto de retroalimentación negativa, un aumento de los niveles de renina. La ECA es similar a la kininasa, una enzima que degrada la bradikinina, y poor lo tanto, la supresión de su actividad aumenta los niveles de bradikinina, un peptido con potentes efectos vasodepresores. No se sabe muy bien que papel juega este péptido en los efectos terapeúticos del enalapril. En efecto, si bien es seguro que el enalapril disminuye la presión arterial actuando sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, no sabe porque el fármaco reduce la hipertensión en pacientes con bajos niveles de renina. Este efecto se observa sobre todo en pacientes de raza negra que tienen una hipertensión con bajos niveles de renina y que responden peor que los blancos a los efectos del enalapril en monoterapia

Efecto y aplicación clínica
El enalapril está indicado en el tratamiento de todos los grados de hipertensión esencial y en la hipertensión renovascular. Puede emplearse como tratamiento inicial solo o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos, especialmente diuréticos. El enalapril está indicado también en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
La administración de enalapril a pacientes con hipertensión ligera a moderada ocasiona la reducción de la presión arterial tanto en posición supina como de pie, sin que se observe un componente ortostático. La hipotensión postural sintomática es infrecuente, aunque puede darse en pacientes con depleción de volumen.
En la mayoría de los pacientes estudiados, después de una dosis oral de enalapril, el inicio del efecto antihipertensivo se observa una hora después de la administración, pruduciédose la máxima reducción de la presión arterial a las 6 horas. A las dosis recomendadas el efecto antihipertensivo se mantiene al menos durante 24 horas, aunque en algunos pacientes hay que esperar algunas semanas para que se alcanze la reducción óptimas de la presión arterial. Los efectos antihipertensivos del enalapril se mantienen durante la administración crónica del fármaco y no se observado efectos de rebotes hipertensivos cuando se discontinuado la medicación de forma abrupta.

Dosis
El enalapril se debe administrar únicamente por vía oral. Dado que su absorción no se ve afectada por la comida, el enalapril puede administrarse antes, durante y después de las comidas. La dosis usual diaria varía desde 10 a 40 mg en todas las indicaciones. Se puede administrar el enalapril 1 ó 2 veces al día.
En presencia de insuficiencia renal, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, o en aquellos que estén recibiendo tratamiento diurético puede ser necesario emplear una dosis inicial más baja de enalapril

Hipertensión arterial esencial: la dosis inicial recomendada es de 5 mg, administrada una vez al día. La dosis usual de mantenimiento es de 20 mg una vez al día. Esta dosis debe ajustarse según las necesidades del paciente. En pacientes de edad mayor o igual a 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg.
Hipertensión renovascular: dado que en estos pacientes la tensión arterial y la función renal pueden ser particularmente sensibles a la inhibición de la ECA (enzima de conversión de angiotensina), el tratamiento debe comenzarse con una dosis de inicio baja, de 2,5 a 5 mg, hasta llegar a un comprimido de 20 mg una vez al día.
Tratamiento concomitante con diuréticos en hipertensión: puede ocurrir hipotensión sintomática tras la dosis inicial del enalapril, más probable en pacientes que están siendo tratados con diuréticos, por lo que se recomienda precaución, ya que estos pacientes pueden tener depleción de volumen o de sal. El tratamiento diurético debe suspenderse 2-3 días antes del comienzo del tratamiento con enalapril. Si no fuese posible, la dosis inicial de enalapril debe ser baja (2,5-5 mg) para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial y ajustar posteriormente las dosis a las necesidades del paciente.
Función renal Aclaramiento de creatinina Dosis inicial
Alteración leve Entre 80 y 30 ml/min. 5 mg/día
Alteración moderada Entre 30 y 10 ml/min. 2,5-5 mg/día
Alteración severa (normalmente estos pacientes estarán en programa de hemodiálisis) Menos de 10 ml/min. 2,5 mg los días de diálisis*

SEGURIDAD

Reacciones Adversas al Medicamento
El enalapril ha demostrado ser generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, la incidencia global de efectos indeseables no fue mayor con el enalapril que con placebo. Para la mayoría, los efectos indeseables han sido leves y transitorios. La suspensión del tratamiento fue requerida en el 6% de los pacientes.

Frecuentes
Los efectos secundarios más comúnmente descritos fueron: sensación e inestabilidad y cefalea. En el 2-3 por 100 de las pacientes se describieron: fatigabilidad y astenia

Infrecuentes

Otros efectos secundarios con una incidencia menor del 2 por 100 fueron: hipotensión ortostática, síncope, náuseas, diarrea, calambres musculares y erupción cutánea. Se ha descrito tos seca y persistente con una frecuencia entre el 1 y el 2 por 100, y puede requerir la suspensión del tratamiento. Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Se ha comunicado, raras veces, la aparición de edema angioneurótico de la cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe

CONVENIENCIA

Contraindicaciones
El enalapril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco.
Hipotensión sintomática: La hipotensión sintomática tras la dosis inicial o en el curso del tratamiento es una eventualidad poco frecuente (2,3 por 100 de los tratados en términos globales). En los pacientes hipertensos es más frecuente cuando existe depleción de volumen (tratamiento previo con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarreas o vómitos) o en la hipertensión con renina alta, frecuentemente secundaria a enfermedad renovascular. En pacientes con insuficiencia cardíaca es más probable que aparezca en aquellos con grados más severos de insuficiencia cardíaca, reflejada por el uso de dosis elevadas de diuréticos de asa, hiponatremia o alteración renal funcional (ver Posología). Si se desarrollase hipotensión, debe colocarse al paciente en posición supina, y puede ser necesario administrarle líquido oral para replecionarle de volumen, o suero salino normal por vía intravenosa. El tratamiento con enalapril generalmente puede continuarse tras haber restaurado el volumen sanguíneo y una presión arterial eficaces. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen presión arterial normal o baja, puede ocurrir un descenso adicional de la presión arterial sistémica con enalapril Este efecto debe tenerse en cuenta y, generalmente, no constituye motivo para suspender el tratamiento. Si la hipotensión se hiciese sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con enalapril.
Función renal alterada: Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar dosis menores o menos frecuentes de enalapril (ver Posología). En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón solitario o riñón trasplantado, se han observado incrementos de los niveles de urea y creatinina séricas, reversibles con la suspensión del tratamiento. Este hallazgo es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos con aparente ausencia de enfermedad renal previa han desarrollado incrementos mínimos y generalmente transitorios en la urea y creatinina séricas, especialmente cuando se administró enalapril concomitantemente con un diurético. Puede ser necesario entonces reducir la dosis de enalapril o suspender el diurético.
En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, la hipotensión tras el comienzo con enalapril puede llevar a un ulterior deterioro de la función renal. En esta situación se ha descrito fracaso renal agudo, generalmente reversible. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda el control de la función renal en las primeras semanas de tratamiento.
Hipersensibilidad edema angioneurótico: En pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión, incluyendo enalapril, ha aparecido en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, párpados, lengua, glotis y/o laringe. En tales circunstancias, el enalapril debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe permanecer en observación hasta que desaparezca la tumefacción. En aquellos casos en que la tumefacción ha quedado confinada a la cara y párpados, la situación generalmente se resolvió sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles para mejorar los síntomas. El edema angioneurótico con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando existe afectación de la lengua, glotis o laringe que produzca obstrucción de la vía aérea, debe administrarse inmediatamente, por vía subcutánea, epinefrina en solución 1:1.000 (0,3 ml a 0,5 ml) e instaurar otras medidas terapéuticas que se consideren apropiadas.
Cirugía/anestesia: En pacientes que van a sufrir cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si apareciese hipotensión y se considerase secundaria a este mecanismo, puede ser corregida por expansión de volumen.
Potasio sérico: El potasio sérico generalmente permanece dentro de límites normales. En pacientes con insuficiencia renal, la administración de enalapril puede llevar a elevación de potasio sérico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus y/o diuréticos ahorradores de potasio concomitantes.
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El enalapril debe emplearse durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Existe un riesgo potencial de hipotensión fetal, bajo peso al nacer y descenso de la perfusión renal o anuria en el feto tras la exposición uterina a los inhibidores de la enzima de conversión. En cualquier neonato que estuvo expuesto al enalapril durante el periodo intrauterino, deben observarse estrechamente el flujo de orina y presión arterial. Si lo requiere, deben adoptarse las medidas terapéuticas apropiadas, incluyendo la administración de fluidos o diálisis para extraer el enalapril de la circulación. Por tanto, el uso rutinario de inhibidores de la enzima de conversión durante los últimos estadios del embarazo no se recomiendan.

Interacciones
Puede ocurrir un efecto aditivo cuando se emplee enalapril conjuntamente con otros fármacos antihipertensivos.
Antiinflamatorios no esteroideos (indometacina y otros AINES): En algunos pacientes con insuficiencia renal tratados con AINES, la administración concomitante de inhibidores de la ECA (por ejemplo lisinopril o enalapril) puede aumentar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial debe ser vigilada si se administran anti-inflamatorios a pacientes tratados con enalapril. La aspirina puede reducir la eficacia vasodilatadora de los inhibidores de la ECA al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Esta interacción está bien documentada en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la aspirina es beneficiosa en combinación con un inhibidor de la ECA en casos de enfermedad coronaria isquémica y disfunción del ventriculo izquierdo. Por este motivo, los pacientes que reciban salicilatos y un inhibidor de la ECA deberán ser vigilados para comprobar una adecuada respuesta antihipertensiva.
La administración conjunta de propranolol y enalapril reduce las concentraciones séricas de enalaprilato, pero esto no parece tener significación clínica.
El captopril, el enalapril y posiblemente otros inhibidores de la ECA pueden exaltar la actividad de los antidiabéticos orales. Se ha observado hipoglucemia cuando el captopril se añadió a un tratamiento con metformina o gliburide a pacientes con diabetes tipo 2. Se tomarán precauciones si se administra enalapril a diabéticos tratados con antidiabéticos orales
Generalmente, no se recomienda la utilización de suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona, triamtereno o amilorida, ya que pueden utilizarse con precaución y con frecuentes controles del potasio sérico. En efecto el enalapril disminuye la secreción de aldosterona, produciendo pequeños incrementos en el potasio plasmático.
Azatioprina: el uso de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos tratados con azatioprina ha mostrado inducir anemia y leucopenia severa. Debe evitarse el uso de esta combinación siempre que sea posible, Cuando es necesario un tratamiento con azatioprina y enalapril, el paciente deberá ser vigilado cuidadosamente para detectar la posible aparición de la mielosupresión.
El enalapril reduce la excreción de sales de litio y aumenta el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Se han descrito algunos casos de intoxicación por litio en pacientes tratados concomitantemente con litio y enalapril con un síntomas que fueron reversibles al discontinuar ambos fármacos. Por lo tanto, si se administran ambos fármacos se debe monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de litio
Ciclosporina: se han observado algunos casos de insuficiencia renal aguda cuando se añadió enalapril a pacientes transplantados tratados con ciclosporina. El efecto vasoconstrictor aferente renal de la ciclosporina y a la hipoperfusión renal producida por este fármaco, requiere de una respuesta por parte de la angiotensina II para mantener la velocidad de filtración glomerular. La inhibición de la enzima de conversión puede reducir la función renal. Hay que vigilar estrechamente la función renal en los pacientes que reciben ciclosporina y inhibidores de la ECA simultáneamente.
Complejo de hierro gluconato sódico: se han observado reacciones sistémicas en pacientes tratados con el complejo de gluconato de hierro durante un tratamiento concomitante con enalapril. Las reacciones fueron eritema, fiebre alta, hipotensión, calambres abdominales y diarrea. Es posible que el complejo de hierro aumente el riesgo de reacciones alérgicas o anafilácticas en pacientes tratados con inhibidores de la ECA por lo que se deberán tomar precauciones.
El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El uso de esta planta medicinal en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial en algunos individuos y por lo tanto se deberá comprobar con frecuencia la presión arterial en estos pacientes.

Precauciones
Advertencia: Si se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (grupo al que pertenece este producto) pueden causar daño y muerte fetal. Si se detecta embarazo, la administración de este medicamento debe ser suspendida lo antes posible.
Madres lactantes: No se conoce si el enalapril se excreta por la leche materna. Debido a que por la leche materna se excretan muchos fármacos, debe tenerse precaución si se administra enalapril en una madre lactante.
Empleo en pediatría: el enalapril no se ha estudiado en niños.

Forma Farmacéutica
• ACETENSIL comprimidos de 20 y 5 mg
• BARIPRIL comprimidos de 20 y 5 mg
• BITENSIL comprimidos de 20 y 5 mg
• CORPRILOR comprimidos de 20 y 5 mg
• CRINOREN comprimidos de 20 y 5 mg
• DABONAL comprimidos de 20 y 5 mg
• DITENSOR comprimidos de 20 y 5 mg
• ENALAPRIL comprimidos de 20 y 5 mg
• ENALAPRIL RATIOPHARM comprimidos de 20 y 5 mg
• HERTEN comprimidos de 20 y 5 mg
• HIPOARTEL comprimidos de 20 y 5 mg
• IECATEC comprimidos de 20 y 5 mg
• INSUP Comp. 20 mg
• NACOR comprimidos de 20 y 5 mg
• NAPRILENE comprimidos de 20 y 5 mg
• NEOTENSIN comprimidos de 20 y 5 mg
• PRESSITANcomprimidos de 20 y 5 mg
• RECA Comp. 20 mg
• RENITEC comprimidos de 20 y 5 mg

BIBLIOGRAFÍA

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• Jardine AG, Elliott HL. ACE inhibition in chronic renal failure and in the treatment of diabetic nephropathy: focus on spirapril. J Cardiovasc Pharmacol 1999 Aug 34 Suppl 1: S31-4
• MacFadyen RJ, Meredith PA, Elliott HL . Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. An overview. Clin Pharmacokinet 1993 Oct 25:4 274-82
• Todd PA, Goa KL . Enalapril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic use in hypertension. Drugs 1992 Mar 43:3 346-81
• Chatterjee K, De Marco T. Systemic and coronary haemodynamics and pharmacodynamics of enalapril and enalaprilat in congestive heart failure. Drugs 1990 39 Suppl 4: 29-40;
• Smith RD, Rodel PV, Mulcahy WS, Price BA. Long-term renal effects of enalapril therapy in patients with renal insufficiency. Nephron 1990 55 Suppl 1: 49-58
• Todd PA, Goa KL. Enalapril. An update of its pharmacological properties and therapeutic use in congestive heart failure. Drugs 1989 Feb 37:2 141-61
• Warner NJ, Rush JE, Keegan ME. Tolerability of enalapril in congestive heart failure. Am J Cardiol 1989 Feb 21 63:8 33D-37D
• Borek M, Charlap S, Frishman W. Enalapril: a long-acting angiotensin-converting enzyme inhibitor. Pharmacotherapy 1987 7:5 133-48
• Irvin JD, Viau JM. Safety profiles of the angiotensin converting enzyme inhibitors captopril and enalapril. Am J Med 1986 Oct 31 81:4C 46-50
• Brunner HR, Nussberger J, Waeber B. Clinical pharmacology of the angiotensin converting enzyme inhibitor, enalapril. Acta Cardiol 1986 41:5 341-5